HEMATOPOYESIS

La producción de células sanguíneas -hematopoyesis- es un proceso complejo a través del cual las células troncales hematopoyéticas proliferan y se diferencian, dando lugar a los distintos tipos de células maduras circulantes (i.e., eritrocitos, granulocitos, linfocitos, monocitos y plaquetas). La hematopoyesis tiene lugar en la médula ósea, en donde una intrincada red de células estromales y sus productos, regulan cada una de las etapas que conducen a la generación de células primitivas, intermedias y maduras. Alteraciones en la hematopoyesis pueden conducir a situaciones de sobreproducción de células hematopoyéticas (como las leucemias), o a una producción deficiente de las mismas (como en la anemia aplástica). El estudio de la hematopoyesis tiene implicaciones, no solo de tipo biológico, sino en el campo de la hematología clínica y la medicina regenerativa.

Diariamente se producen en nuestro organismo cantidades extraordinarias de células sanguíneas.

Organización del Sistema Hematopoyético

Compartimientos Celulares

 El sistema hematopoyético puede ser dividido en base al grado de madurez de las células que lo conforman y a los distintos linajes celulares que de él se generan. De acuerdo al grado de maduración celular, se han identificado cuatro compartimentos. El primer compartimiento corresponde a las células más primitivas, llamadas células troncales hematopoyéticas (CTH). Estas células tienen dos características funcionales que las distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo menos una de las células hijas conserva las propiedades de la célula madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los distintos linajes sanguíneos). Las CTH corresponden al 0.01% del total de células nucleadas presentes en la médula ósea, por lo que su estudio puede verse limitado desde el punto de vista práctico. Sin embargo, gracias a los estudios realizados hasta ahora sabemos que estas células tiene una morfología linfoblastoide, las cuales expresan antígenos como CD34, CD90, CD117 y CD133, y que carecen de la expresión de antígenos de linajes específicos, como CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD38, CD45, CD57, CD71, Glicoforina A, etc. (3). Las CTH dan origen a células progenitoras hematopoyéticas (CPH), las cuales han perdido su capacidad de auto-renovación, pero conservan su potencial proliferativo. Estas pueden ser multipotenciales, o bien, pueden estar restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo linaje (monopotenciales). Las CPH constituyen el segundo compartimiento del sistema hematopoyé- tico, el cual corresponde a <0.5% del total de células de la médula ósea; comparten ciertas características inmunofenotípicas con las CTH, como la expresión del antígeno CD34, sin embargo, presentan patrones de expresión de marcadores celulares muy particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen (4). Las CPH dan lugar a células precursoras reconocibles por su morfología (tercer compartimiento), las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden ser identificadas en frotis de médula ósea a través de microscopía de luz. Las células precursoras constituyen la gran mayoría de las células de la médula ósea (>90% de las células hematopoyéticas residentes en la cavidad medular). Finalmente, los precursores hematopoyéticos al madurar, generan a las células sanguíneas circulantes (cuarto compartimiento).

Generación de Linajes Hematopoyéticos

Las células de la sangre se dividen en dos grandes grupos: mieloides y linfoides. Las primeras comprenden a los granulocitos (neutrófilos, basófilos y eosinófilos), monocitos, eritrocitos y trombocitos, mientras que las segundas comprenden a los linfocitos B, linfocitos T y células NK. Las células mieloides son producidas a través de un proceso conocido como mielopoyesis, mientras que las linfoides son resultado de la linfopoyesis. Ambos procesos, si bien independientes, están muy relacionados y la interacción que existe entre células de uno y otro es muy estrecha.

Linfopoyesis

 Tal y como ocurre en la mielopoyesis, la producción de las células del linaje linfoide (linfocitos B, linfocitos T, células NK y algunas categorías de células dendríticas) es un proceso dinámico y complejo, el cual está determinado por combinaciones de factores intrínsecos y microambientales que guían la diferenciación de progenitores linfoides a partir de las células troncales hematopoyéticas (23)

Eritropoyesis

En la médula ósea roja en los huesos planos: esternón, pelvis, costillas, vértebras. La tasa de formación es muy alta incorporándose por término medio a la corriente sanguínea unos 180. 106 /minuto, sustituyendo así a los eritrocitos eliminados y manteniendo la cantidad de los mismos prácticamente constante. El tiempo que se necesita para la formación de un eritrocito maduro oscila entre 4 y 7 días. Partiendo de la célula primordial (también conocida como célula madre, indiferenciada, célula stem) que es la célula que da origen a todas las variedades de células sanguíneas la línea de diferenciación comienza para la serie roja en la multiplicación, dando lugar a los proeritroblastos, eritroblastos, normocitos, reticulocitos y eritrocitos. En la sangre se encuentra ya una pequeña cantidad de reticulocitos, 5-25/1000 eritrocitos, cantidad que sirve para observar un correcto ritmo de eritropoyesis. La célula madura, el eritrocito es la célula que mayoritariamente abandona la médula ósea roja y se incorpora a la corriente sanguínea. Regulación de la eritropoyesis El principal factor que determina la eritropoyesis es la oxigenación de los tejidos. Cuando por cualquier motivo disminuye la cantidad de oxígeno que llega a los tejidos, se produce un rápido incremento en el número de eritrocitos circulantes. Para llevar a cabo esta modificación en el ritmo de respuesta eritropoyética, se produce ante la falta de oxigenación en las células renales la secreción de factor eritropoyético renal que al unirse a una globulina plasmática sintetizada en el hígado forman la eritropoyetina. En la regulación de la eritropoyesis también intervienen los niveles de vitamina B12 (cianocobalamina), ácido fólico y de Fe. La carencia de estos factores determina un incorrecto desarrollo de la eritropoyesis, bien porque se formen células anómalas (la carencia de vitamina B12 da lugar a células megaloblásticas) o porque se forme un número insuficiente

Granulocitopoyesis

Cada uno de los 3 tipos de granulocitos se derivan de su propia célula madre unipotencial. Todas estas provienen de la CFU-S. Por tanto, la célula CFU-Eo y la CFU-Ba experimentan división celular y originan al mieloblasto.

Los mieloblastos son precursores de los 3 tipos de granulocitos, y no se pueden diferenciar entre si. Los mieloblastos experimentan mitosis y origina a los promielocitos, que a su vez se dividen para formar los mielocitos. Es justo en la etapa de mielocito cuando aparecen granulos específicos y se reconocen las 3 lineas de granulocitos

Los neutrófilos se originan en celulas madres bipotenciales CFU-GM cuya mitosis produce 2 celulas madres unipotenciales. La CFU-G (línea neutrofilica) y la CFU-M (linaje de monocitos)

Los neutrófilos recién formados dejan los cordones hematopoyéticos perforando la túnica de células endoteliales de las sinusoides. Una vez dentro del sistema circulatorio, los neutrófilos se adhieren a las células endoteliales de los vasos sanguíneos y se quedan ahí hasta que se necesitan. 

Monocitopoyesis

Es el proceso por el que se originan los monocitos. A partir de las unidades esplénicas formadoras de colonias (UFC-S) se diferencian y originan células germinales bipotenciales, las unidades formadoras de colonias de granulocitos y monocitos (UFC-GM). A partir de de las UFC-M se originan los promonocitos. Los promonocitos son células grandes con un tamaño medio de 16-18 µm de diámetro. Su núcleo es grande, excéntrico y arriñonado y presenta uno o dos nucléolos. El citoplasma contiene numerosos gránulos azurófilos que se corresponden con lisosomas, un Golgi desarrollado, escaso RER, abundantes ribosomas libres y numerosas mitocondrias. Los monocitos son células de unos 12-15 µm de diámetro y representan aproximadamente el 5% de los leucocitos. Su núcleo es arriñonado y excéntrico, con uno o dos nucléolos. Presentan los mismos organoides que el promonocito pero destaca la gran cantidad de gránulos azurófilos (lisosomas) que contienen peroxidasas, hidrolasas ácidas, pirógenos endógenos y prostaglandinas. Las células maduras pasan a sangre y aproximadamente a las 36 horas pasan a los tejidos conectivos, donde aumentan de tamaño, adquieren lisosomas y muestran actividad fagocítica, transformándose en macrófagos tisulares.